Powstańcy walczyli najpierw pod dowództwem najpierw Mordechaja Anielewicza, a później Marka Edelmana.
W nierównej walce słabo uzbrojeni bojownicy Żydowskiej Organizacji Bojowej (ŻOB) i Żydowskiego Związku Wojskowego (ŻZW) stawili opór żołnierzom z oddziałów SS, Wehrmachtu, Policji Bezpieczeństwa oraz formacji pomocniczych. W tym czasie Niemcy zrównali getto z ziemią, metodycznie paląc dom po domu.
Walki trwały do 16 maja. Tego dnia Niemcy ogłosili koniec akcji pacyfikacyjnej i – na znak ostatecznego zniszczenia getta warszawskiego – wysadzili w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiem.
Ogółem w starciach zginęło 6-7 tysięcy przebywających w gettcie osób, część na skutek pożarów lub zaczadzenia. 7 tysięcy zostało zamordowanych w egzekucjach na miejscu, a kolejne 7 tysięcy wysłano do Treblinki. Grupa około 36 tysięcy Żydów została wywieziona do innych obozów, przede wszystkim do Auschwitz i na Majdanek.
